The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

Die Nobelversammlung des Karolinska Institutet hat heute beschlossen, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 gemeinsam an James P. Allison und Tasuku Honjo für ihre Entdeckung der Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation zu vergeben.

Bekanntgabe des Nobelpreises 2018 für Physiologie oder Medizin durch Professor Thomas Perlmann, Sekretär des Nobelkomitees für Physiologie oder Medizin, am 1. Oktober 2018.

Krebs tötet jedes Jahr Millionen von Menschen und ist eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen der Menschheit. Durch die Stimulierung der inhärenten Fähigkeit unseres Immunsystems, Tumorzellen anzugreifen, haben die diesjährigen Nobelpreisträger ein völlig neues Prinzip für die Krebstherapie etabliert.

James P. Allison studierte ein bekanntes Protein, das als Bremse für das Immunsystem fungiert. Er erkannte das Potenzial, löst man die Bremse so können unsere Immunzellen Tumore angreifen. Dieses Konzept entwickelte er dann zu einem völlig neuen Ansatz für die Behandlung von Patienten.

Parallel dazu entdeckte Tasuku Honjo ein Protein auf Immunzellen und zeigte nach sorgfältiger Erforschung seiner Funktion schließlich, dass es auch als Bremse wirkt, jedoch mit einem anderen Wirkmechanismus. Die auf seiner Entdeckung basierenden Therapien erwiesen sich als bemerkenswert wirksam im Kampf gegen Krebs.

Allison und Honjo zeigten, wie verschiedene Strategien zur Hemmung der Bremsen des Immunsystems bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden können. Die wegweisenden Entdeckungen der beiden Preisträger sind ein Meilenstein im Kampf gegen den Krebs.

Kann unsere Immunabwehr für die Krebsbehandlung eingesetzt werden?
Krebs umfasst viele verschiedene Krankheiten, die alle durch unkontrollierte Vermehrung von abnormalen Zellen mit der Fähigkeit zur Ausbreitung auf gesunde Organe und Gewebe gekennzeichnet sind. Für die Krebsbehandlung stehen eine Reihe von therapeutischen Ansätzen zur Verfügung, darunter Chirurgie, Bestrahlung und andere Strategien, von denen einige mit früheren Nobelpreisen ausgezeichnet wurden. Dazu gehören Methoden wie die Hormonbehandlung von Prostatakrebs (Huggins, 1966), die Chemotherapie (Elion und Hitchins, 1988) und die Knochenmarktransplantation bei Leukämie (Thomas 1990). Allerdings ist die Behandlung von fortgeschrittenem Krebs nach wie vor immens schwierig, und neue therapeutische Strategien sind dringend erforderlich.

Ende des 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts entstand das Konzept, dass die Aktivierung des Immunsystems eine Strategie zum Angriff auf Tumorzellen sein könnte. Man versuchte, Patienten mit Bakterien zu infizieren, um die Abwehr zu aktivieren. Diese Bemühungen hatten nur geringe Auswirkungen, aber eine Variante dieser Strategie wird heute bei der Behandlung von Blasenkrebs eingesetzt. Man stellte fest, dass mehr Wissen benötigt wurde. Viele Wissenschaftler betrieben intensive Grundlagenforschung und entdeckten grundlegende Mechanismen, die die Immunität regulieren und zeigten auch, wie das Immunsystem Krebszellen erkennen kann. Trotz bemerkenswerter wissenschaftlicher Fortschritte erwies sich der Versuch, allgemeingültige neue Strategien gegen Krebs zu entwickeln, als schwierig.

Beschleuniger und Bremsen in unserem Immunsystem
Die grundlegende Eigenschaft unseres Immunsystems ist die Fähigkeit, "Selbst" von "Nicht-Selbst" zu unterscheiden, so dass eindringende Bakterien, Viren und andere Gefahren angegriffen und beseitigt werden können. T-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, sind Schlüsselfiguren bei dieser Verteidigung. T-Zellen haben Rezeptoren, die an als nicht selbst erkannte Strukturen binden, und solche Wechselwirkungen aktivieren Abwehrmechanismen des Immunsystems. Aber auch zusätzliche Proteine, die als T-Zell-Beschleuniger wirken, sind erforderlich, um eine vollständige Immunantwort auszulösen (siehe Abbildung). Viele Wissenschaftler haben zu dieser wichtigen Grundlagenforschung beigetragen und weitere Proteine identifiziert, die als Bremsen bei T-Zellen wirken und die Immunaktivierung hemmen. Diese komplizierte Balance zwischen Gaspedalen und Bremsen ist für eine strenge Kontrolle unerlässlich. Es stellt sicher, dass das Immunsystem ausreichend gegen fremde Mikroorganismen aktiviert wird und vermeidet gleichzeitig eine übermäßige Aktivierung, die zur Zerstörung gesunder Zellen und Gewebe durch Autoimmunerkrankungen führen kann.

Ein neues Prinzip für die Immuntherapie
In den 90er Jahren studierte James P. Allison in seinem Labor an der University of California, Berkeley, das T-Zell-Protein CTLA-4. Er war einer von mehreren Wissenschaftlern, die die Beobachtung gemacht hatten, dass CTLA-4 als Bremse bei T-Zellen wirkt. Andere Forscherteams nutzten den Mechanismus als Ziel bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Allison hatte jedoch eine ganz andere Idee. Er hatte bereits einen Antikörper entwickelt, der an CTLA-4 binden und dessen Funktion blockieren konnte (siehe Abbildung). Er machte sich nun auf den Weg, um zu untersuchen, ob die CTLA-4-Blockade die T-Zell-Bremse lösen und das Immunsystem zum Angriff auf Krebszellen aktivieren könnte. Allison und Mitarbeiter führten Ende 1994 ein erstes Experiment durch, das sie in ihrer Begeisterung sofort in der Weihnachtspause wiederholten. Die Ergebnisse waren spektakulär. Mäuse mit Krebs wurden durch die Behandlung mit Antikörpern geheilt, die die Bremse hemmen und somit die Antitumor-T-Zellaktivität freisetzen. Trotz des geringen Interesses der Pharmaindustrie setzte Allison seine intensiven Bemühungen fort, die Strategie zu einer Therapie für den Menschen zu entwickeln. Mehreren Gruppen veröffentlichten zeitnah vielversprechende Ergebnisse, und 2010 zeigte eine wichtige klinische Studie markante Effekte bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, einer Art von Hautkrebs. Bei mehreren Patienten verschwanden die Anzeichen von Restkrebs. Solche bemerkenswerten Ergebnisse waren in dieser Patientengruppe noch nie zuvor zu sehen gewesen.

Entdeckung von PD-1 und seiner Bedeutung für die Krebstherapie
1992, einige Jahre vor der Entdeckung von Allison, entdeckte Tasuku Honjo PD-1, ein weiteres Protein, das auf der Oberfläche von T-Zellen zu finden ist. Entschlossen, die Rolle des Proteins zu entschlüsseln, untersuchte er seine Funktion akribisch in einer Reihe von eleganten Experimenten, die er über viele Jahre in seinem Labor an der Universität Kyoto durchführte. Die Ergebnisse zeigten, dass PD-1, ähnlich wie CTLA-4, als T-Zell-Bremse funktioniert, dass dieser Bremsfunktion jedoch ein anderer Mechanismus als bei CTLA-4 zugrunde lag (siehe Abbildung). Im Tierversuch erwies sich die PD-1-Blockade auch als vielversprechende Strategie im Kampf gegen Krebs, wie Honjo und andere Gruppen zeigten. Dies ebnete den Weg für die Nutzung von PD-1 als therapeutische Zielstruktur bei der Behandlung von Patienten. Die klinische Entwicklung folgte, und 2012 zeigte eine Schlüsselstudie eine klare Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit verschiedenen Krebsarten. Die Ergebnisse waren dramatisch, was zu einer langfristigen Remission und einer möglichen Heilung bei mehreren Patienten mit metastasierendem Krebs führte, einer Erkrankung, die bisher als im Wesentlichen unbehandelbar galt.

Immun-Checkpoint-Therapie bei Krebs heute und in Zukunft
Nach den ersten Studien, die die Auswirkungen der CTLA-4- und PD-1-Blockade zeigten, war die klinische Entwicklung dramatisch. Wir wissen heute, dass die Behandlung, die oft als "Immun-Checkpoint-Therapie" bezeichnet wird, das Ergebnis für bestimmte Gruppen von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs grundlegend verändert hat. Ähnlich wie bei anderen Krebstherapien treten unerwünschte Nebenwirkungen auf, die schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein können. Sie werden durch eine überaktive Immunantwort verursacht, die zu Autoimmunreaktionen führt, sind aber meist beherrschbar. Die intensive Weiterarbeit konzentriert sich auf die Aufklärung von Wirkungsmechanismen mit dem Ziel, Therapien zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren.

Von den beiden Behandlungsstrategien hat sich die Checkpoint-Therapie gegen PD-1 als effektiver erwiesen und es werden positive Ergebnisse bei verschiedenen Krebsarten beobachtet, darunter Lungenkrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Melanom. Neue klinische Studien zeigen, dass eine Kombinationstherapie, die sowohl auf CTLA-4 als auch auf PD-1 abzielt, noch effektiver sein kann, wie bei Patienten mit Melanom gezeigt wurde. So haben Allison und Honjo Anstrengungen unternommen, verschiedene Strategien zu kombinieren, um die Bremsen des Immunsystems zu lösen und Tumorzellen noch effizienter zu eliminieren. Gegenwärtig laufen eine Vielzahl von Kontrollpunkt-Therapie-Studien gegen die meisten Krebsarten, und neue Kontrollpunkt-Proteine werden als Zielmoleküle getestet.

Seit mehr als 100 Jahren versuchen Wissenschaftler, das Immunsystem im Kampf gegen Krebs einzubeziehen. Bis zu den bahnbrechenden Entdeckungen der beiden Preisträger waren die Fortschritte in der klinischen Entwicklung bescheiden. Die Checkpoint-Therapie hat die Krebsbehandlung revolutioniert und die Art und Weise, wie wir Krebs behandeln, grundlegend verändert.

"Wir können damit Krebs heilen".
Klas Kärre, Mitglied des Nobelkomitees, über die lebensverändernden Möglichkeiten der diesjährigen Nobelopreis Entdeckung. Professor Kärre, Mitglied des Nobelkomitees für Physiologie oder Medizin, wurde von der freiberuflichen Journalistin Lotta Fredholm nach der Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2018 interviewt.

Originalpublikationen
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.

James P. Allison wurde 1948 in Alice, Texas, USA, geboren. Er promovierte 1973 an der University of Texas, Austin. Von 1974-1977 war er Postdoktorand an der Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, Kalifornien. Von 1977-1984 war er Mitglied der Fakultät an der University of Texas System Cancer Center, Smithville, Texas; von 1985-2004 an der University of California, Berkeley und von 2004-2012 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. Von 1997-2012 forschte er am Howard Hughes Medical Institute. Seit 2012 ist er Professor an der University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas und ist dem Parker Institute for Cancer Immunotherapy angeschlossen.

Tasuku Honjo wurde 1942 in Kyoto, Japan, geboren. 1966 wurde er MD, und von 1971-1974 war er wissenschaftlicher Mitarbeiter in den USA an der Carnegie Institution of Washington, Baltimore und an den National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Er promovierte 1975 an der Universität Kyoto. Von 1974-1979 war er Mitglied der Fakultät der Tokyo University und von 1979-1984 der Osaka University. Seit 1984 ist er Professor an der Universität Kyoto. Von 1996-2000 war er Dekan der Fakultät und von 2002-2004 an der Universität Kyoto.

Die Nobelversammlung, bestehend aus 50 Professoren des Karolinska Institutet, verleiht den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Das Nobelkomitee bewertet die Nominierungen. Seit 1901 wird der Nobelpreis an Wissenschaftler verliehen, die die wichtigsten Entdeckungen zum Wohle der Menschheit gemacht haben.

Quelle: Press release. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Tue. 2 Oct 2018.