Doppelspurigkeiten in T-Zellen

ETH-Forschende haben in den biochemischen Signalübertragungswegen von Immunzellen Redundanzen entdeckt. Das ist unter anderem für Weiterentwicklungen der Krebsimmuntherapie bedeutend.

Mit der Krebsimmuntherapie erzielten Onkologen in vergangenen Jahren grosse Erfolge, insbesondere mit dem Ansatz der sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmung, für den letztes Jahr der Medizin-Nobelpreis verliehen wurde: Tumorzellen sind in der Lage, die Aktivität von patienteneigenen T-Zellen zu dämpfen, sodass die T-Zellen den Tumor in Ruhe lassen. Dies geschieht über einen molekularen «Handschlag», bei dem Moleküle auf der Oberfläche von Tumorzellen mit sogenannten Checkpoint-Molekülen auf der Oberfläche von T-Zellen wechselwirken. Verabreicht man Patienten hingegen Antikörper (Checkpoint-Hemmer), welche diese Wechselwirkung verunmöglichen, können die T-Zellen gegen den Tumor vorgehen und diesen eliminieren.

Eines der bedeutenden Checkpoint-Moleküle ist PD-1. Wie das PD-1-Handschlag-Signal im Innern von T-Zellen weitergeleitet wird, um die Aktivierung der Zellen zu verhindern, war bisher nicht im Detail erforscht. Ein Team von Wissenschaftlern der ETH Zürich und der Universität Aix-Marseille hat nun wichtige Moleküle des biochemischen Signalübertragungswegs von PD-1 unter die Lupe genommen, darunter das Enzym SHP-2.

Krebsforscher verfolgen den Ansatz, dieses Enzym anzugreifen, um die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie weiter zu steigern. Die Wissenschaftler aus Zürich und Marseille haben nun gezeigt: Wenn SHP-2 fehlt, übernimmt das verwandte Molekül SHP-1 dessen Aufgabe. «SHP-1 und SHP-2 können sich gegenseitig ersetzen», sagt Peter Blattmann, Postdoc in der Gruppe von Senior Scientist Matthias Gstaiger am Institut für molekulare Systembiologie der ETH Zürich. «Es reicht also nicht, nur eines dieser Moleküle anzugreifen, sondern man müsste gleichzeitig beide Moleküle attackieren.»

«Zu erforschen, wie T-Zellen in ihrem Innern Signale von Checkpoint-Molekülen übermitteln, ist auch über die Krebsforschung hinaus für die Immunologie interessant», sagt Gstaiger. «Es geht um Moleküle, welche Immunzellen aktivieren, und um Moleküle, welche die Zellen hemmen. Wie Yin und Yang sorgen diese Moleküle dafür, dass das Immunsystem im Gleichgewicht bleibt und Immunreaktionen nicht ausser Kontrolle geraten.»

Um überhaupt zu wissen, welche Moleküle mit dem Oberflächenmolekül PD-1 wechselwirken, führten die Forschenden Experimente mit T-Zellen von Mäusen durch. Sie isolierten dazu aus den Zellen das Molekül PD-1 mitsamt mehrerer Dutzend Moleküle, die sich an PD-1 heften. Mit einem an der ETH Zürich entwickelten Massenspektrometrie-Ansatz namens SWATH-MS konnten sie diese Moleküle identifizieren.

Originalpublikation: Celis-Gutierrez J, Blattmann P, Zhai Y, Jarmuzynski N, Ruminski K, Grégoire C, Ounoughene Y, Fiore F, Aebersold R, Roncagalli R, Gstaiger M, Malissen B: Quantitative Interactomics in Primary T Cells Provides a Rationale for Concomitant PD-1 and BTLA Coinhibitor Blockade in Cancer Immunotherapy. Cell Rep. 2019 Jun 11;27(11):3315-3330.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2019.05.041.

Quelle: Pressemitteilung Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich) 06/2019