Neuer Ansatz für verbesserte Krebsimmuntherapie entdeckt

Wissenschaftler:innen der Universitätsmedizin Mainz belegen therapeutisches Potenzial von modifiziertem Protein: Im Rahmen der Studie „Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity“ ist es Wissenschaftler:innen der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik und des UCTs der Universitätsmedizin Mainz gelungen, das therapeutische Potenzial eines p53 Isoforms in T-Zellen zu belegen. Durch die Überexpression von Δ133p53α ist es möglich, die replikative zelluläre Seneszenz in Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen zu umgehen. Dieser Forschungsfortschritt könnte zu einer verbesserten adoptiven, T-Zell-basierten Krebsimmuntherapie führen. Die Studienergebnisse sind im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.

Ein vielversprechender Ansatz in der Behandlung von Tumorerkrankungen ist die Krebsimmuntherapie. Sie basiert auf der Erkenntnis, dass das Immunsystem in der Lage ist, Krebszellen zu erkennen und das Tumorwachstum zu kontrollieren. Allerdings können hemmende Einflüsse in der unmittelbaren Umgebung des Tumors dazu führen, dass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entsteht. Wissenschaftler:innen der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik und des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen der Universitätsmedizin Mainz (UCT Mainz) haben nun herausgefunden, wie sich diese Hindernisse möglicherweise überwinden lassen: durch gesteigerte Expression der vom Tumorsuppressor p53 abgeleiteten Isoform Δ133p53α. Die Ergebnisse der Studie „Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity“ sind in der Fachzeitschrift Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.

T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, können als Teil des menschlichen, erworbenen Immunsystems entartete Körperzellen, wie beispielsweise Krebszellen, erkennen und vernichten. Daher lassen sie sich grundsätzlich für eine gezielte, personalisierte Krebsimmuntherapie nutzen. Ziel dieser Therapieform ist es, das Immunsystem gegen den Krebs zu mobilisieren. Eine erfolgversprechende Strategie stellt die adoptive T-Zell-Therapie dar. Diese basiert auf dem Gentransfer eines sogenannten T-Zell-Rezeptors (TZR). T-Zellen werden aus dem Körper der Patient:innen entnommen und dann ex vivo mit Tumor-spezifischen T-Zellrezeptoren ausgestattet, also gegen Tumorzellen sensibilisiert, damit sie nach dem Rücktransfer in den Organismus gegen die Krebszellen wirksam vorgehen können. Ebenfalls aussichtsreich ist die CAR-Therapie. CAR steht hier für chimäre-antigen Rezeptoren. Die Therapie zeichnet sich dadurch aus, dass entnommene T-Zellen gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor, also einem gentechnologisch veränderten künstlichen Rezeptor, modifiziert werden. Die veränderten T-Zellen werden anschließend dem Körper der Patient:innen wieder zugeführt, wo sie dann das entsprechende Antigen aufspüren und Krebszellen eliminieren können.

In vielen Tumoren führen jedoch verschiedene Mechanismen zu einer gestörten T-Zellfunktion, sodass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entstehen kann. Die betroffenen Krebspatient:innen konnten somit bisher nicht von der Krebsimmuntherapie profitieren. Wissenschaftlich bereits bekannt ist, dass die Resistenz der Tumoren weitgehend von der Zusammensetzung des Tumormikromilieus beeinflusst wird, und dass eine starke und langanhaltende T-Zell-Aktivität gegen Krebszellen ein entscheidender Faktor dafür ist, wie gut Tumoren auf die neuartigen Krebsimmuntherapien ansprechen. Daher sind Wissenschaftler:innen der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz der Frage nachgegangen, wie T-Zellen durch genetische Veränderungen resistenter gegen Einflüsse im Tumormilieu werden können, die sie in ihrer Aktivität hemmen. Dabei untersuchten die Forscher:innen insbesondere, ob und wie sich verhindern lässt, dass die T-Zellen nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen verfrüht altern und aufhören sich zu teilen (Seneszenz), also wie ihre Vermehrungsfähigkeit erhalten werden kann.

Im Rahmen der Studie „Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity“ konnte gezeigt werden, dass die Modifikation mit Δ133p53α den Stoffwechsel der T-Zellen so anpasst, dass sich die T-Zellen weiter vermehren und sie dadurch effektiver und widerstandsfähiger werden. Δ133p53α ist eine p53 Isoform, also ein Protein vom selben Gen und ähnlichem Aufbau, aber unterschiedlicher Funktion des Zellzyklusregulators und Tumorsupressors p53. Durch die Überexpression von Δ133p53α ist es möglich, die replikative zelluläre Seneszenz in Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen zu umgehen.

Dieser Forschungsfortschritt könnte zu einer verbesserten adoptiven, T-Zell-basierten Krebsimmuntherapie führen. Darüber hinaus könnten die gewonnenen Erkenntnisse auch wertvolle Therapieansätze für andere Krankheiten im Zusammenhang mit Immunoseneszenz – wie chronische Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen – liefern.

Originalpublikation: Kevin Jan Legscha , Edite Antunes Ferreira, Antonios Chamoun, Alexander Lang, Mohamed Hemaid Sayed Awwad, Gigi Nu Hoang Quy Ton, Danuta Galetzka, Borhane Guezguez, Michael Hundemer, Jean-Christophe Bourdon, Markus Munder, Matthias Theobald, Hakim Echchannaoui: Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e001846. doi: 10.1136/jitc-2020-001846.

Quelle: Pressemitteilung Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 09/2021