Autoimmunerkrankung MOGAD: Neue Einblicke in die Pathomechanismen

Spezifische Antikörper richten sich gegen die Isolierschicht von Nervenzellen. Forschende von LMU und LMU Klinikum können zeigen, dass der Angriff über zwei unterschiedliche Wege erfolgt.

Es ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems und gehört zum Formenkreis der Multiplen Sklerose (MS): die MOG-Antikörper-assoziierte Krankheit (MOGAD). Bei dem seltenen Leiden attackiert die Körperabwehr die Myelinschicht, die äußere Hülle von Nervenfasern. Spezifische Antikörper richten sich gegen das sogenannte Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), ein Protein an der Außenseite der Isolierschicht von Nervenfasern.

Von der Autoimmunkrankheit betroffen sind vor allem Sehnerv und Rückenmark. Wird der Sehnerv in Mitleidenschaft gezogen, führt das zu Sehstörungen. Entzündungen des Rückenmarks wiederum gehen mit Lähmungen einher. Die Erkrankung verläuft schubweise; zugelassene Therapien gibt es bislang nicht. Durch den Nachweis von Autoantikörpern gegen MOG gelingt es Neurologinnen und Neurologen, MOGAD unter anderem gegen Multiple Sklerose abzugrenzen.

„Die MOG-Antikörper sind aber nicht nur diagnostische Biomarker, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle im Krankheitsprozess“, sagt Professor Edgar Meinl vom Institut für Klinische Neuroimmunologie (BioMedizinisches Centrum) der LMU und vom LMU Klinikum. Zusammen mit Privatdozentin Dr. Simone Mader und Privatdozent Dr. Naoto Kawakami vom LMU Klinikum und weiteren Kolleginnen und Kollegen, darunter Professor Monika Bradl der Medizinischen Universität Wien, konnte Meinl zeigen, welche Effektormechanismen, sprich immunologische Reaktionen, dabei ablaufen: Sowohl das Komplementsystem als auch die Bindung der MOG-Antikörper an sogenannte Fc-Rezeptoren auf Immunzellen sind an der Gewebszerstörung bei MOGAD beteiligt, wie die Forschenden jetzt im Fachmagazin PNAS berichten.

Humanisierte Antikörper aus dem Mausmodell

Im ersten Schritt hat das Team um Meinl und Mader einen monoklonalen MOG-Antikörper aus etablierten Mausmodellen humanisiert, also mit einem humanen Fc-Teil versehen. Antikörper bestehen aus einem Antigen-bindenden Teil (Fab) und aus einem Fc-Teil. Mit ihrem Fab-Teil erkennen Antikörper ihr spezifisches Ziel-Antigen. Der Fc-Teil bestimmt die biologischen Effektorfunktionen, durch Bindung an Fc Rezeptoren auf Zellen des Immunsystems und durch Aktivierung des Komplementsystems. Das Komplementsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Elimierung bestimmter Bakterien, kann sich bei Fehlsteuerungen aber auch gegen körpereigene Strukturen richten.

Die Forschenden haben per Mutagenese verschiedene Varianten des humanisierten MOG-Antikörpers hergestellt. In vitro erkannten diese noch ihre Zielstruktur, unterscheiden sich aber in ihrer Fähigkeit, das Komplementsystem zu aktivieren oder Fc-Rezeptoren zu binden. Ausgewählte Antikörper-Varianten testeten die Forscherinnen und Forscher dann in einem Tiermodell. „Wir fanden, dass die Zerstörung der Markscheide, also der Isolierschicht um Nerven, etwa zu gleichen Teilen durch das Komplementsystem und durch die Fc-Rezeptor Bindung des Antikörpers vermittelt wird“, sagt Meinl. „Der zweite Pathomechanismus der MOG-Antikörper, die Verstärkung der Aktivierung von MOG-spezischen T-Zellen, läuft komplett über Fc-Rezeptoren.“

Wie geht es nun weiter? „Das große Ziel ist natürlich, eine Behandlung zu etablieren“, erklärt Mader. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien bei MOGAD. Jedoch ist wiederum gegen eine verwandte Erkrankung (NMOSD mit Aquaporin-4-Antikörpern) ein therapeutischer Antikörper gegen einen speziellen Komplementfaktor zugelassen. Er könnte womöglich auch gegen MOGAD etwas ausrichten. „Allein allerdings würde dieser Antiköper nach unseren Erkenntnissen wahrscheinlich bei MOGAD nicht ausreichen, weil eine erfolgversprechende Therapie auch die Fc-Rezeptoren als Zielstruktur adressieren müsste“, so Mader.

Originalpublikation: Mader S, Ho S, Wong HK, Baier S, Winklmeier S, Riemer C, Rübsamen H, Fernandez IM, Gerhards R, Du C, Chuquisana O, Lünemann JD, Lux A, Nimmerjahn F, Bradl M, Kawakami N, Meinl E. Dissection of complement and Fc-receptor-mediated pathomechanisms of autoantibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Mar 28;120(13):e2300648120. doi: 10.1073/pnas.2300648120. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36943883; PMCID: PMC10068779.

Quelle: Pressemitteilung Ludwig-Maximilians-Universität München 03/2023