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Was Multiple Sklerose (MS) auslöst, ist bis heute ungeklärt. Eine potenzielle Ursache ist das Epstein-Barr-Virus, kurz EBV. Wie dieses Virus, das die meisten Menschen in sich tragen, ohne dadurch Probleme zu haben, eventuell eine Rolle spielt bei der Autoimmunerkrankung, haben Neurologen der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster näher untersucht und kommen zu folgendem Ergebnis: Das Virus könnte ursächlich sein für die schädlichen Prozesse, die bei MS im Nervensystem ablaufen. Darauf deutet eine auffällig hohe Zahl von EBV-spezifischen T-Zellen bei den Betroffenen hin, die für eine aktive – und dann folgenreiche – EBV-Infektion bei ihnen spricht.

Warum erkranken manche Menschen an Multipler Sklerose (MS) und andere nicht? Die Suche nach den Auslösern der Krankheit gleicht einer Interpol-Fahndung nach einem Verbrecherkartell. Spuren sind rar und, wenn vorhanden, oft nicht eindeutig. Ein „Einzeltäter“ ist eher auszuschließen – jedoch haben Wissenschaftler neben genetischer Veranlagung immer wieder einen weiteren Verdächtigen im Visier: das Epstein-Barr-Virus (EBV). Eine Infektion damit könnte nicht nur zeitlich der Entwicklung von MS vorausgehen – sie könnte ein ursächlicher Faktor für die schädlichen Prozesse sein, die bei der MS im Nervensystem ablaufen. Eine Untersuchung von Neurologen der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster lässt vermuten: Die T-Zellen, die bei MS ins Nervensystem einwandern, könnten ursprünglich vom Epstein-Barr-Virus dorthin gelockt werden.

Wiederaufgerollt wurde der „Fall“ im Januar dieses Jahres. Damals war eine retrospektive Studie erschienen, die auch Prof. Dr. Nicholas Schwab und sein Team aufhorchen ließ. Daten von mehr als zehn Millionen Angehörigen des US-Militärs hatten gezeigt: Jeder, der im Beobachtungszeitraum mit MS diagnostiziert wurde, hat vorher Antikörper gegen EBV entwickelt. Der für MS charakteristische Nervenschaden entstand erst nach dem Auftreten von EBV-Antikörpern im Serum. Eine parallele Studie gab zudem Hinweise auf eine ursächliche Verbindung zwischen MS-Pathologie und EBV-Antikörpern. EBV könnte am Aufkommen und möglicherweise auch Fortbestehen der chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankung MS beteiligt sein.

Im Zentrum der Studie, die jetzt im Fachmagazin „Journal of Experimental Medicine“ veröffentlicht wurde, stehen Rezeptoren, die auf T-Zellen zu finden sind und die an alle denkbaren Eiweißstrukturen binden können – unter anderem an die von EBV. Deren Analyse zeigte: MS-Patienten haben mehr unterschiedliche, gegen EBV gerichtete T-Zell-Rezeptor-Sequenzen im Blut als Vergleichspersonen. Die zelluläre Immunantwort gegen EBV ist also bei MS-Patienten vielfältiger, erläutert der Erstautor der Studie, Dr. Tilman Schneider-Hohendorf: „Pro 100.000 T-Zellen finden wir bei den Betroffenen eine zusätzliche, EBV-spezifische T-Zelle. Für Laien klingt das nach wenig, summiert sich aber gewaltig, wenn man die Gesamtzahl einzigartiger T-Zellen im menschlichen Körper bedenkt.“ Diese wird auf einen einstelligen Milliardenbetrag geschätzt.

Zudem produziert das Immunsystem von MS-Patienten offenbar kontinuierlich neue EBV-spezifische T-Zellen, die dann vom Blut ins Gewebe auswandern. Das entdeckte das Forschungsteam bei Patienten, die ein Medikament erhielten, welches diesen Auswanderungsprozess stoppt. Bei ihnen sammelten sich die fraglichen T-Zellen im Blut an.

Um sicher zu gehen, dass die MS-Erkrankung – und nicht etwa genetische Unterschiede zwischen den untersuchten Proben – die ungewöhnlich große Zahl EBV-spezifischer T-Zellen erklärt, nahmen die Neuroimmunologen eineiige Zwillinge in den Blick, von denen nur eines der Geschwister an MS leidet. Durch eine Kooperation mit der Ludwig-Maximilians-Universität München kamen sie an die Daten zu dieser seltenen Konstellation, bei der die Genetik, äußere Einflüsse und sogar die „Kinderstube“ identisch sind. Auch die erkrankten Zwillingsgeschwister wiesen mehr EBV-spezifische T-Zellen auf. Aber warum ist die Immunantwort gegen das Epstein-Barr-Virus bei MS-Patienten breiter?

Um dieser Frage nachzugehen, schauten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler genauer auf die Strukturen des Virus, die von T-Zellen gesunder und erkrankter Spender erkannt wurden. Denn auch in der Normalbevölkerung sind 19 von 20 Menschen mit EBV infiziert, aber eben nicht erkrankt. Das Virus wird bei ihnen gut vom Immunsystem kontrolliert, sodass es sich selbst in Dauerschlaf versetzt – Latenz genannt. Ist das Virus hingegen im Körper aktiv, verwendet es andere Bausteine seines Genoms als bei der Latenz – man spricht vom lytischen Zyklus. Die Arbeitsgruppe fand auf T-Zellen im Nervenwasser von MS-Patienten häufiger Rezeptoren gegen lytische EBV-Merkmale, ein Zeichen dafür, dass das Virus aktiv war.

Prof. Dr. Heinz Wiendl, Direktor der Universitätsklinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie in Münster, fasst die Erkenntnisse zusammen: „Unsere Studie legt nahe: T-Zellen, die bei MS ins Gehirn einwandern, sind möglicherweise auf der Suche nach aktiven EBV-Herden. Stimmt das, müssten nicht nur im Nervenwasser, sondern auch im Gehirn von MS-Patienten vermehrt EBV-spezifische T-Zellen zu finden sein“. Diese Frage wollen die Forscher in einer weiteren Analyse beantworten. Sollte sich ihre Annahme bestätigen, könnte wiederkehrende EBV-Aktivität im Gehirn an der Entstehung neuer Krankheitsschübe bei MS-Patienten beteiligt sein. Das wäre ein durchschlagender „Fahndungserfolg“. Denn dann ließe sich die MS möglicherweise besser bekämpfen und MS-Schübe könnten verhindert werden. Im Idealfall würde eine Impfung das Risiko einer folgenreichen EBV-Infektion verringern. Die Abklärung wird Jahre dauern – aber immerhin: Erste Impfstudien laufen bereits.

Originalpublikation: Schneider-Hohendorf T, Gerdes LA, Pignolet B, Gittelman R, Ostkamp P, Rubelt F, Raposo C, Tackenberg B, Riepenhausen M, Janoschka C, Wünsch C, Bucciarelli F, Flierl-Hecht A, Beltrán E, Kümpfel T, Anslinger K, Gross CC, Chapman H, Kaplan I, Brassat D, Wekerle H, Kerschensteiner M, Klotz L, Lünemann JD, Hohlfeld R, Liblau R, Wiendl H, Schwab N. Broader Epstein-Barr virus-specific T cell receptor repertoire in patients with multiple sclerosis. J Exp Med. 2022 Nov 7;219(11):e20220650. doi: 10.1084/jem.20220650. Epub 2022 Sep 1. PMID: 36048016; PMCID: PMC9437111.

Quelle: Pressemitteilung Westfälische Wilhelms-Universität Münster 09/2022

Hirntumorzellen, die eine bestimmte, häufige Mutation tragen, programmieren einwandernde Immunzellen um und lähmen dadurch im Gehirn die körpereigene Abwehr gegen den Tumor. Das entdeckten Wissenschaftler aus Heidelberg, Mannheim und Freiburg und fanden gleichzeitig einen Weg, wie sie das lahmgelegte Immunsystem wieder gegen den Tumor aktivieren können. Diese Ergebnisse bestätigen, dass therapeutische Impfungen oder Immuntherapien gegen Hirntumoren besser wirken, wenn gleichzeitig das unterdrückte Immunsystem mit Wirkstoffen unterstützt wird.

Gemeinsame Pressemitteilung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD), des Universitätsklinikums Freiburg (UKF) und der Universitätsmedizin Mannheim (UMM)

Diffuse Gliome sind meist unheilbare Hirntumoren, die sich im Gehirn ausbreiten und operativ nur schwer vollständig entfernt werden können. Auch Chemo- oder Strahlentherapie sind häufig nur begrenzt wirksam. Krebsmediziner suchen daher dringend nach innovativen Therapieansätzen, die Gliome mithilfe des Immunsystems zu bekämpfen – durch therapeutische Impfungen oder Immuntherapien.

Gliome bestehen keineswegs nur aus Krebszellen: Bis zu 50 Prozent der Tumormasse machen Mikrogliazellen, eine Art hirneigener Fresszellen, sowie über die Blutgefäße eingewanderte Makrophagen aus. Auch Makrophagen zählen zu den Fresszellen, die aber bei der Bekämpfung der Tumorzellen ineffektiv sind.

„Um die Entwicklung von Immuntherapien oder therapeutischen Impfungen voranzubringen, müssen wir genau verstehen, wie sich die Immun-Umgebung während der Entwicklung der Tumoren verhält. Außerdem interessierte uns, ob spezielle genetische Merkmale der Gliome besonderen Einfluss auf die Funktion der Gliom-assoziierten Immunzellen haben”, sagt Michael Platten, Direktor der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mannheim, Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum und Leiter der aktuellen Studie.

Wissenschaftler aus Plattens Abteilung haben nun gemeinsam mit der Arbeitsgruppe um Marco Prinz, Ärztlicher Direktor am Institut für Neuropathologie Freiburg, eine molekulare „Statusanalyse” der Gliom-assoziierten Immunzellen veröffentlicht. Dafür untersuchten sie die RNA- sowie Proteinprofile gezielt in einzelnen Mikrogliazellen und Makrophagen. An Tumormodellen in Mäusen konnten sie die Entwicklung der Immun-Umgebung außerdem auch im zeitlichen Verlauf der Erkrankung nachvollziehen.

Stoffwechselprodukt der Gliomzellen lähmt Immunzellen im Gehirn

Besonders interessierten sich die Forscher für Tumoren mit der so genannten IDH-Mutation, die bei etwa 70 Prozent aller sogenannten niedriggradigen Gliome vorliegt. Diese Tumorzellen tragen eine identische Mutation, die dazu führt, dass im Enzym Isozitrat-Dehydrogenase (IDH) ein bestimmter Eiweißbaustein ausgetauscht wird.

Als Konsequenz der IDH-Mutation schütten die Gliomzellen das krebsfördernde Stoffwechselprodukt (R)-2-HG aus, das, so entdeckten die Forscher, die einwandernden Makrophagen beeinflusst. Dadurch werden die Fresszellen gewissermaßen umprogrammiert und blockieren eine Immunantwort gegen den Tumor: Sie schütten Botenstoffe aus, die das Immunsystem bremsen, und beeinträchtigen die Aktivität von T-Zellen – Forscher sprechen von einer „Immunparalyse”. „Die IDH-Mutation bewirkt letztendlich, dass sich die Gliome gegen das menschliche Immunsystem schützen können”, sagt Mirco Friedrich, Wissenschaftler am DKFZ und Arzt am Universitätsklinikum Heidelberg, einer der Erstautoren der aktuellen Publikation.

Den molekularen Mechanismus, über den (R)-2-HG die Makrophagen umprogrammiert, konnten die Wissenschaftler daraufhin entschlüsseln: Das das Krebswachstum fördernde Stoffwechselprodukt greift in den Aminosäurestoffwechsel der Fresszellen ein. Die Konsequenz ist, dass ein zentrales Steuerungsmolekül des Immunsystems, der Aryl-Hydrokarbon-Rezeptor, aktiviert wird. Der aktivierte Rezeptor versetzt die Makrophagen in den immunsuppressiven Status.

Gelähmtes Immunsystem wieder reaktivieren

Angesichts dieser zentralen Rolle des Aryl-Hydrokarbon-Rezeptors entschieden die Forscher, die Funktion dieses Schlüsselmoleküls gezielt auszuschalten. Dazu setzten sie einen spezifischen, gemeinsam vom DKFZ und der Firma Bayer entwickelten Wirkstoff ein. Diese Substanz kombinierten sie mit einer speziellen Immuntherapie, einem sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitor. Die Kombination führte im Tiermodell dazu, dass die ansonsten wirkungslose Immuntherapie anschlug und das Leben der Mäuse mit IDH-mutierten Tumoren verlängerte.

„Damit haben damit wir erstmals nachgewiesen, dass sich die „gelähmten” Gliom-assoziierten Fresszellen mit Medikamenten in IDH-mutierten Gliomen gezielt reaktivieren lassen”, sagt Mirco Friedrich. Roman Sankowski vom Universitätsklinikum Freiburg ergänzt: „Die Arbeit ist ein gutes Beispiel dafür, wie Einzelzelluntersuchungen zu einem Therapiemechanismus führen können.“ Lukas Bunse, Arzt an DKFZ und Universitätsmedizin Mannheim, erklärt: „Wir konnten kürzlich mit einer frühen klinischen Studie belegen, dass eine therapeutische Impfung* gegen IDH-mutierte diffuse Gliome bei den Studienteilnehmern die gewünschte Immunreaktion auslöst. Mit unseren aktuellen Untersuchungen demonstrieren wir nun, wie wir das immunsuppressive Milieu im Gehirn umgehen und die Wirksamkeit dieser Impfung noch weiter verbessern können. Das ist ein ermutigendes Ergebnis, das uns zeigt, dass das Immunsystem dabei helfen kann, diese heute kaum heilbare Erkrankung wirksamer zu bekämpfen.” Klinische Studien sollen nun zeigen, ob diese Behandlungsstrategie für Gliompatienten eine erfolgversprechende Option ist.

* Michael Platten et al., A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma
Nature 2021, DOI: https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03363-z

Originalpublikation: Mirco Friedrich, Roman Sankowski, Lukas Bunse, Michael Kilian, Edward Green, Carina Ramallo Guevara, Stefan Pusch, Gernot Poschet, Khwab Sanghvi, Markus Hahn, Theresa Bunse, Philipp Münch, Hagen M. Gegner, Jana K. Sonner, Anna von Landenberg, Frederik Cichon, Katrin Aslan, Tim Trobisch, Lucas Schirmer, Denis Abu-Sammour, Tobias Kessler, Miriam Ratliff, Daniel Schrimpf, Felix Sahm, Carsten Hopf, Dieter H. Heiland, Oliver Schnell, Jürgen Beck, Chotima Böttcher, Camila Fernandez-Zapata, Josef Priller, Sabine Heiland, Ilona Gutcher, Francisco J. Quintana, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick, Marco Prinz and Michael Platten: Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas. Nat Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00201-z

Quelle: Pressemitteilung Deutsches Krebsforschungszentrum 05/2021